Novo tratamento triplo trava o cancro do pâncreas, revela estudo em ratos.

Agora, uma equipa de investigadores em Espanha afirma ter atingido esses tumores com uma nova estratégia de três fármacos em ratinhos, eliminando o crescimento do cancro e impedindo o seu regresso durante meses, sem toxicidade evidente nos animais.

O historial sombrio do cancro do pâncreas

O cancro do pâncreas está perto do fundo das tabelas de sobrevivência. Nos países de elevado rendimento, apenas cerca de 13% dos doentes estão vivos cinco anos após o diagnóstico. Quando a doença é detetada numa fase muito avançada, esse valor pode descer para perto de 1%.

Uma das razões é que o pâncreas fica “escondido” atrás do estômago e dos intestinos. Os tumores podem crescer durante meses ou anos antes de causarem sintomas visíveis, como icterícia ou dor. Nessa altura, a cirurgia muitas vezes já não é uma opção.

A quimioterapia padrão pode abrandar a progressão, mas tende a danificar muitos tecidos saudáveis, por visar todas as células que se dividem rapidamente. Os tumores também se adaptam depressa, “religando” os seus circuitos internos para contornar qualquer tratamento único dirigido a uma via de crescimento.

A capacidade do cancro do pâncreas de contornar vias bloqueadas tornou-o um dos adversários mais difíceis da oncologia.

Mirar o KRAS, o acelerador preso do cancro

Quase todos os casos de adenocarcinoma ductal pancreático, o tipo mais comum de cancro do pâncreas, apresentam uma mutação num gene chamado KRAS. Este gene funciona normalmente como um interruptor, ligando e desligando o crescimento celular quando necessário.

Quando sofre mutação, o KRAS fica preso numa posição permanente de “ligado”. As células continuam a dividir-se, afastam-se dos controlos normais e acabam por formar tumores. Durante décadas, o KRAS foi rotulado como “impossível de atingir com fármacos” devido à sua estrutura escorregadia e compacta.

A autora sénior Carmen Guerra e colegas no Centro Nacional de Investigação Oncológica (CNIO), em Espanha, passaram anos a desenvolver modelos sofisticados em ratinho para perceber como o KRAS e as suas vias associadas mantêm os tumores pancreáticos vivos. Descobriram que bloquear uma via ligada ao KRAS podia reduzir tumores iniciais e pequenos, mas os maiores quase sempre se adaptavam.

Como Guerra disse à Live Science, quando uma rota é fechada, o cancro do pâncreas muitas vezes “abre outra porta” para continuar a crescer.

A rota de fuga de reserva: STAT3

No seu trabalho mais recente, os investigadores estudaram tumores que se tinham tornado resistentes a estratégias anteriores de bloqueio de vias. Ao analisarem estes cancros persistentes, observaram que uma proteína chamada STAT3 aumentava a sua atividade assim que outras rotas de crescimento eram desligadas.

O STAT3 é uma molécula de sinalização que ajuda a regular a sobrevivência celular e a inflamação. Em muitos cancros, atua como um centro de comando, coordenando mensagens pró-crescimento.

Quando as vias principais foram cortadas, o STAT3 ligou-se como um gerador de emergência, mantendo o tumor vivo.

A equipa usou então técnicas genéticas para desativar o STAT3 em células tumorais de ratinho, em simultâneo com o bloqueio do KRAS e de uma via major relacionada com o KRAS. Nessas condições, os tumores não apenas abrandaram - regrediram, sugerindo que o STAT3 era um mecanismo crucial de resistência.

Da alteração genética ao “cocktail” de fármacos

A engenharia genética em ratinhos de laboratório é uma coisa; uma terapia utilizável em doentes é outra. Depois de mostrarem que desligar três vias podia eliminar tumores, o grupo procurou uma combinação de fármacos que imitasse este efeito.

A terapia tripla que conceberam incluiu:

• Afatinib - um fármaco já aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para determinados cancros do pulmão, que atua numa via de crescimento da família EGFR/HER ligada ao KRAS.
• Daraxonrasib - um inibidor de KRAS atualmente em testes em ensaios clínicos.
• Um novo inibidor de STAT3 - um composto experimental concebido para bloquear a rota de fuga do STAT3.

O afatinib e o daraxonrasib visam dois impulsionadores-chave do crescimento; o inibidor de STAT3 mira a via de reserva que os tumores usam quando os canais principais são bloqueados.

Ratinhos sem tumores visíveis

Os investigadores testaram o cocktail em três tipos distintos de modelos em ratinho, para verificar se o efeito era robusto:

Tipo de modelo	Em que consiste	Porque é importante
Tumores ortotópicos em ratinho	Células de cancro do pâncreas de ratinho implantadas diretamente no pâncreas de outros ratinhos	Simula o crescimento local do tumor num contexto anatómico realista
Ratinhos geneticamente modificados	Ratinhos criados para desenvolverem espontaneamente cancro do pâncreas através de mutações em KRAS	Capta o desenvolvimento natural da doença
Implantes de tumores humanos	Tumores pancreáticos humanos cultivados em ratinhos com défice imunológico	Testa como o tecido humano responde à terapia

Em todos os três modelos, o tratamento com os três fármacos levou à eliminação completa do tumor. Nas palavras de Guerra, ao microscópio, “nem se conseguia ver onde estava o tumor” e o pâncreas parecia totalmente saudável.

Os ratinhos foram depois acompanhados durante pelo menos 200 dias após o tratamento - quase sete meses, um período longo na vida de um ratinho. Durante este tempo, os tumores não voltaram a crescer, um efeito mais forte e mais duradouro do que o normalmente observado com terapias de um único fármaco em modelos semelhantes.

A terapia não se limitou a encolher tumores; manteve-os afastados durante meses em múltiplos modelos de ratinho.

Sinais de segurança e limites no mundo real

Outra questão crítica foi a toxicidade. Muitos tratamentos combinados mostram potencial contra células cancerígenas, mas revelam-se demasiado agressivos para o resto do corpo.

Nestes testes, os ratinhos que receberam a terapia tripla mantiveram o peso corporal, contagens sanguíneas normais, marcadores metabólicos e saúde dos órgãos comparáveis aos animais que receberam placebo. Não surgiram efeitos secundários debilitantes evidentes.

Guerra alertou que os ratinhos muitas vezes toleram a toxicidade melhor do que os humanos. O afatinib, por exemplo, já é usado em doentes e pode causar erupções cutâneas e perturbações gastrointestinais. Qualquer regime futuro em humanos provavelmente exigirá doses cuidadosamente ajustadas, cuidados de suporte e talvez fármacos alternativos que atinjam as mesmas vias com menos efeitos adversos.

Porque isto é importante para futuros doentes

O estudo, publicado na revista PNAS, oferece uma prova de conceito: atingir tumores pancreáticos em três pontos cruciais ao mesmo tempo pode colapsar a sua rede de crescimento e limitar a sua capacidade de evoluir resistência.

Para os oncologistas, isto alinha-se com uma estratégia emergente. Em vez de esperar que a resistência apareça, a ideia é bloquear desde o primeiro dia o principal motor e as rotas de fuga previsíveis, tornando mais difícil ao cancro encontrar uma forma de contornar o tratamento.

Ainda assim, a transição de modelos em ratinho para pessoas é enorme. Os tumores pancreáticos humanos variam muito de doente para doente. Muitos contêm não só mutações em KRAS, mas também um conjunto de alterações genéticas adicionais que podem remodelar o seu comportamento.

A equipa do CNIO planeia testar a sua abordagem em ratinhos portadores de uma gama mais ampla de variantes de KRAS e outras mutações relacionadas com o cancro, tentando perceber que padrões genéticos predizem uma boa resposta a esta terapia tripla.

O que doentes e famílias devem saber

Para quem enfrenta atualmente cancro do pâncreas, esta investigação não mudará o tratamento amanhã. Está numa fase pré-clínica e ainda terá de passar por anos de verificações de segurança e ensaios clínicos em pessoas.

O estudo dá aos investigadores um novo roteiro, mas não substitui o aconselhamento médico atual nem as terapias disponíveis.

Ainda assim, o trabalho aponta para um cenário num futuro próximo em que os doentes poderão receber:

• Perfil genético do seu tumor para confirmar mutações em KRAS e noutras alterações.
• Combinações de fármacos adaptadas às rotas exatas de crescimento de que o seu cancro depende.
• Monitorização apertada para ajustar rapidamente as doses se surgirem efeitos secundários.

Nesse tipo de contexto, a abordagem de atingir três vias pode ser combinada com cirurgia, radioterapia ou imunoterapia, dependendo do estádio e do estado geral de saúde.

Termos-chave por trás da ciência

Duas ideias técnicas estão no centro deste estudo: vias e resistência.

Uma via biológica é uma cadeia de sinais dentro de uma célula. Quando fatores de crescimento se ligam a recetores na superfície celular, desencadeiam uma cascata de interações proteicas que diz à célula para se dividir, reparar danos ou autodestruir-se. KRAS e STAT3 fazem parte de vias diferentes que, no fim, influenciam se uma célula vive ou morre.

Resistência refere-se à capacidade do cancro de se adaptar e sobreviver ao tratamento. Uma forma simples de imaginar isto é pensar numa cidade com várias autoestradas que conduzem ao centro. Se bloquear uma autoestrada com obras, o trânsito desvia-se para outra rota. Bloquear apenas o KRAS é como fechar uma autoestrada. Adicionar fármacos contra vias relacionadas com o KRAS e contra o STAT3 é mais parecido com fechar várias rotas-chave ao mesmo tempo, tornando muito mais difícil que o “tráfego” - neste caso, sinais de crescimento - chegue ao núcleo do tumor.

Os dados em ratinho sugerem que, quando um número suficiente destas estradas cruciais é fechado simultaneamente, o tumor fica sem alternativas. O desafio para a investigação clínica futura será encontrar combinações que atinjam esses mesmos cruzamentos críticos em tumores humanos, em doses que as pessoas consigam tolerar ao longo do tempo.