Estudo sugere que várias doenças psiquiátricas têm a mesma causa, revela ScienceAlert.

Novos trabalhos sobre milhares de variantes genéticas sugerem que o autismo, a PHDA, a depressão e vários outros diagnósticos podem ser desfechos diferentes de programas genéticos sobrepostos, activos durante o desenvolvimento do cérebro.

Um único fio genético a atravessar oito condições

Uma equipa de investigação dos EUA relatou que oito grandes perturbações psiquiátricas parecem partilhar uma fatia substancial da sua composição genética.

As condições analisadas foram:

• Perturbação do espectro do autismo
• Perturbação de hiperactividade e défice de atenção (PHDA)
• Esquizofrenia
• Perturbação bipolar
• Perturbação depressiva major
• Síndrome de Tourette
• Perturbação obsessivo-compulsiva (POC)
• Anorexia nervosa

Os investigadores já sabiam, a partir de uma grande análise de 2019, que 109 genes estavam implicados em diferentes combinações ao longo destas oito condições.

O novo estudo, publicado no início de 2025 na revista Cell, vai vários passos mais além. Em vez de apenas listar genes, a equipa seguiu a forma como variantes específicas desses genes se comportam durante o desenvolvimento cerebral e como poderão orientar as células do cérebro por trajectos diferentes.

Muitas das variantes partilhadas mantêm-se activas durante longos períodos do desenvolvimento do cérebro, influenciando várias fases em vez de um único momento no tempo.

Como a equipa sondou o painel de controlo genético do cérebro

Os cientistas, liderados pela geneticista Hyejung Won, da Universidade da Carolina do Norte, começaram com quase 18.000 variantes de ADN associadas às oito condições.

Estas variantes foram divididas em dois grandes grupos: as partilhadas por múltiplas perturbações e as exclusivas de um único diagnóstico.

Para perceber o que estas variantes realmente fazem, a equipa inseriu-as em células precursoras que mais tarde se desenvolvem em neurónios. Estas células precursoras funcionam como uma espécie de ensaio para o cérebro futuro, onde as instruções iniciais são estabelecidas.

Ao observar alterações na actividade genética dentro destas células, os investigadores conseguiram identificar variantes que alteram genuinamente a forma como os genes são ligados e desligados. Esta abordagem permitiu-lhes identificar 683 variantes específicas que afectavam claramente a regulação genética.

Depois, analisaram estas variantes com mais detalhe em neurónios de ratinho em desenvolvimento, fornecendo uma segunda linha de evidência num cérebro vivo.

O que significa “pleiotropia” para a saúde mental

Um conceito central neste trabalho é a pleiotropia: quando uma única variante genética influencia mais do que um traço ou condição.

Muitas das variantes associadas a múltiplos diagnósticos psiquiátricos revelaram-se fortemente pleiotrópicas, influenciando vários processos cerebrais em simultâneo.

Em termos simples, a mesma pequena alteração no ADN pode aumentar a probabilidade de autismo numa pessoa, de PHDA noutra e de depressão numa terceira, dependendo de como interage com outros genes e experiências de vida.

Os investigadores descobriram que estas variantes pleiotrópicas:

• Participavam em muito mais interacções proteína-proteína do que as variantes exclusivas de uma única condição.
• Estavam activas numa gama mais ampla de tipos de células cerebrais.
• Integravam mecanismos regulatórios que actuam em múltiplas fases do desenvolvimento cerebral.

Os resultados sugerem a existência de um conjunto central de “interruptores” genéticos situado num nível elevado da hierarquia de controlo do cérebro. Alterações nesse nível podem propagar-se por redes de proteínas e genes, contribuindo para diferentes quadros clínicos.

Porque é que os diagnósticos frequentemente se agrupam

A arquitectura genética partilhada pode ajudar a clarificar porque é que a psiquiatria frequentemente observa diagnósticos sobrepostos, em vez de caixas bem definidas.

O autismo e a PHDA, por exemplo, apresentam uma sobreposição particularmente elevada: até 70% das pessoas diagnosticadas com uma destas condições também cumprem critérios para a outra.

As famílias mostram frequentemente agrupamentos de diferentes condições, como depressão num familiar, perturbação bipolar noutro e POC num terceiro.

Um conjunto comum de variantes genéticas, activo em múltiplos tipos de células cerebrais e fases do desenvolvimento, oferece uma explicação plausível para estes padrões familiares.

Isto não significa que as condições sejam idênticas, nem que o ambiente e os acontecimentos de vida não importem. Cada perturbação continua a ter contributos genéticos próprios e é moldada pela educação, stress, trauma, infecções e muitas outras influências.

Mas parece agora existir uma espinha dorsal biológica partilhada por baixo dessa variedade.

Do emaranhado genético aos alvos terapêuticos

A pleiotropia era vista sobretudo como um incómodo para os investigadores. Se os mesmos genes contribuem para várias perturbações, então traçar linhas diagnósticas limpas apenas com base na biologia torna-se extremamente difícil.

Won defende que este desafio pode ser transformado numa oportunidade.

Se os cientistas conseguirem mapear os factores genéticos partilhados que se encontram no cruzamento de várias condições, a investigação farmacêutica poderá conceber tratamentos que beneficiem mais do que um diagnóstico ao mesmo tempo.

Por exemplo, se uma determinada rede de proteínas for influenciada por variantes pleiotrópicas no autismo, na PHDA e na perturbação bipolar, um fármaco que estabilize essa rede poderia, em teoria, aliviar sintomas nas três condições.

Os medicamentos psiquiátricos actuais são frequentemente instrumentos pouco específicos, desenvolvidos há décadas e usados em várias condições sem uma justificação genética clara. Direccionar vias genéticas partilhadas poderá, eventualmente, criar tratamentos mais precisos, baseados em mecanismos.

Um impacto potencial vasto

A Organização Mundial da Saúde estima que cerca de uma em cada oito pessoas no mundo vive com uma condição psiquiátrica - o que equivale a quase mil milhões de indivíduos.

Mesmo uma melhoria modesta nos tratamentos, especialmente terapias que ajudem múltiplos diagnósticos, poderia afectar um número enorme de doentes e famílias.

Carga global	Valor aproximado
Pessoas a viver com condições psiquiátricas	~1 mil milhão (1 em 8)
Genes nucleares associados a 8 perturbações (estudo de 2019)	109 genes
Variantes testadas em células precursoras	~18.000 variantes
Variantes confirmadas por afectarem a regulação	683 variantes

O que isto significa e o que não significa para as pessoas

Embora o estudo se foque em raízes genéticas partilhadas, não sugere que todas estas condições sejam a mesma coisa com rótulos diferentes.

As experiências clínicas continuam a diferir de forma marcada: alguém com esquizofrenia enfrentará desafios distintos dos de uma pessoa com anorexia ou síndrome de Tourette.

O trabalho também não fornece um teste genético simples capaz de prever um diagnóstico futuro. Cada variante, em geral, apenas aumenta ligeiramente o risco. Dezenas ou centenas destes pequenos aumentos, combinados com stress, nutrição, infecções, apoio social e outros factores, moldam o que realmente acontece.

Para as famílias, a mensagem é mista, mas útil. Ver vários diagnósticos diferentes numa família não significa que a família seja singularmente “azarada”; aponta para factores genéticos partilhados que a ciência está a começar a mapear.

Alguns termos-chave que vale a pena explicar

Alguns conceitos desta investigação aparecem frequentemente nas notícias sobre genética e podem parecer mais misteriosos do que realmente são.

• Variante genética: Uma pequena diferença no código de ADN entre indivíduos, muitas vezes apenas uma mudança de uma “letra”. Muitas variantes são inofensivas; algumas alteram a forma como os genes funcionam.
• Regulação genética: O processo que decide quando, onde e com que intensidade um gene é activado. Uma activação fora de tempo pode perturbar o desenvolvimento.
• Rede de proteínas: Os genes codificam proteínas, e as proteínas interagem em cadeias e redes. Uma alteração numa proteína pode afectar muitas outras, como um dominó.
• Pleiotropia: Uma variante que influencia vários traços ou condições, em vez de uma relação um gene–um efeito.

Pensar em termos de redes, em vez de “genes defeituosos” isolados, ajusta-se particularmente bem à psiquiatria, porque a saúde mental envolve muitos sistemas cerebrais a trabalhar em conjunto.

Para onde esta linha de investigação poderá conduzir a seguir

Os novos resultados levantam várias questões práticas para a próxima década de investigação em saúde mental.

Uma via é testar se pessoas com diagnósticos diferentes, mas perfis de risco genético semelhantes, respondem melhor aos mesmos tipos de tratamento.

Outra é acompanhar como estas variantes pleiotrópicas interagem com experiências do mundo real, como stress precoce, nutrição ou perturbações do sono.

Os investigadores poderão também modelar estas variantes em organóides - pequenos aglomerados de tecido cerebral humano cultivados em laboratório - para observar como as redes celulares se desenvolvem ao longo do tempo.

Fora do laboratório, este tipo de trabalho alimenta debates sobre como as condições psiquiátricas são definidas. Se os diagnósticos partilham uma espinha dorsal genética comum, os clínicos poderão, eventualmente, passar a descrever dimensões subjacentes, como flexibilidade cognitiva, comunicação social ou regulação emocional, em vez de categorias rígidas.

Para doentes e cuidadores, a principal conclusão imediata não é um novo comprimido ou teste, mas uma visão mais clara de porque é que os diagnósticos de saúde mental frequentemente se misturam e de porque é que as famílias podem ver um mosaico de rótulos ao longo de gerações, em vez de uma única condição recorrente.