Esponjas celulares de células estaminais neutralizam a dor articular na sua origem.

Em um laboratório tranquilo de Baltimore, cientistas apostam que o alívio da dor poderá um dia vir de células nervosas vivas, e não de comprimidos.

A ideia parece quase ficção científica: cultivar neurónios humanos a partir de células estaminais, transformá-los em pequenas “esponjas” biológicas e implantá-los diretamente em articulações desgastadas para absorverem os sinais de dor antes mesmo de o cérebro os sentir.

Uma nova forma de silenciar articulações doridas

Investigadores do Lieber Institute for Brain Development e da Universidade Johns Hopkins, em colaboração com a start-up de biotecnologia SereNeuro Therapeutics, apresentaram uma abordagem experimental para a dor da osteoartrose que rompe de forma marcada com o modelo atual centrado nos fármacos.

Em vez de inundar o corpo com anti-inflamatórios ou prescrever opioides, a equipa cria neurónios especializados na deteção da dor a partir de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs). Estas células são depois implantadas diretamente numa articulação com artrite, onde permanecem entre cartilagem danificada e tecido inflamado.

Em vez de bloquear o sistema nervoso “a partir de cima”, estes neurónios cultivados em laboratório pretendem acalmar a dor exatamente onde ela começa.

O trabalho, descrito num pré-print no bioRxiv, ainda é pré-clínico e limitado a modelos animais. Ainda assim, o conceito já está a atrair atenção porque parece abordar, numa única terapia baseada em células, tanto a dor crónica como a degeneração articular.

Como neurónios cultivados em laboratório se tornam “esponjas da dor”

As iPSCs são células adultas reprogramadas para um estado semelhante ao de células estaminais. A partir daí, os cientistas conseguem orientá-las para se tornarem quase qualquer tipo de célula. Neste projeto, são conduzidas para a linhagem de neurónios sensoriais nociceptivos - as próprias células que normalmente detetam estímulos dolorosos.

Estes neurónios engenheirados, designados SN101 pela SereNeuro, são afinados para se comportarem como fibras de dor humanas nativas. Expressam marcadores como CD200 e um conjunto de recetores e canais iónicos - TRPV1, SCN9A, P2RX3 - centrais na transmissão da dor.

Depois de implantadas numa articulação com osteoartrose em ratos, as células SN101 permanecem no ambiente articular e respondem às moléculas inflamatórias ali libertadas.

As células atuam menos como um bloqueio químico e mais como um amortecedor biológico, absorvendo sinais inflamatórios antes de estes desencadearem circuitos completos de dor.

Absorver sinais inflamatórios em vez de anestesiar nervos

Na osteoartrose, moléculas como TNF‑α, IL‑1β e PGE2 inundam a articulação. Ativam terminações nervosas, alimentam a inflamação crónica e promovem dor persistente. Os neurónios implantados são concebidos para detetar e ligar-se a estes mediadores.

Testes laboratoriais mostram que, quando expostos a estes fatores inflamatórios, os neurónios SN101 respondem de forma vigorosa e depois reduzem a sua concentração no fluido circundante. Os investigadores descrevem isto como um efeito “tipo esponja”, em que as células capturam e neutralizam dinamicamente os sinais, em vez de interromper por completo a condução nervosa.

Em modelos de ratinho, este amortecimento local parece relevante. Testes comportamentais de movimento e sensibilidade indicam que os animais que receberam os implantes neuronais apresentam uma redução acentuada de comportamentos associados à dor articular em cerca de duas semanas. O efeito dura vários meses, sem evidência de destruição nervosa ou dormência total.

• Local de ação: diretamente na articulação afetada
  
• Alvo principal: mediadores inflamatórios que ativam nervos sensores de dor
  
• Objetivo: reduzir a dor sem perturbar a função nervosa normal
  
• Abordagem: terapia celular de longa duração em vez de doses repetidas de fármacos
  

Do alívio da dor à reparação articular

O que surpreendeu a equipa foi que os neurónios implantados parecem fazer mais do que atenuar a dor. Também parecem apoiar a cicatrização dos tecidos na articulação danificada.

Em ratos com osteoartrose tratados com células SN101, a observação microscópica revelou cartilagem mais espessa e melhor qualidade do osso imediatamente abaixo da superfície articular, em comparação com animais não tratados. As excrescências ósseas, conhecidas como osteófitos, foram também menos pronunciadas.

Os cientistas atribuíram este efeito a um “cocktail” de fatores de crescimento secretados pelos neurónios implantados, incluindo BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), NGF (fator de crescimento nervoso) e VEGF (fator de crescimento endotelial vascular).

Ao libertarem estes sinais de crescimento ao longo do tempo, os neurónios criam um ambiente mais favorável para a cartilagem, o osso e os nervos locais.

As terapias habituais, como as injeções de corticosteroides, podem reduzir temporariamente a dor mas, com uso repetido, podem acelerar o desgaste da cartilagem. A estratégia SN101 pretende o contrário: controlo sustentado da dor, ao mesmo tempo que orienta o microambiente articular para a reparação em vez da degradação.

Porque isto importa para milhões de pessoas com osteoartrose

A osteoartrose afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo e é uma das principais causas de incapacidade. Os tratamentos padrão seguem muitas vezes um percurso familiar: aconselhamento de estilo de vida, analgésicos orais, anti-inflamatórios mais fortes, injeções de esteroides e, por fim, cirurgia de substituição articular.

Cada etapa tem compromissos. Os medicamentos orais atuam em todo o corpo. Os opioides trazem riscos de dependência. A cirurgia ajuda muitos doentes, mas é invasiva, dispendiosa e não é adequada para todos. Uma terapia direcionada, duradoura e ao nível da articulação poderia reformular a forma como os clínicos pensam a dor articular crónica, sobretudo em pessoas demasiado jovens ou demasiado frágeis para uma cirurgia de substituição.

Os obstáculos entre articulações de ratos e joelhos humanos

A equipa por trás do SN101 é cautelosa. A terapia permanece em fase pré-clínica, e a transposição de um produto tão complexo para uso humano coloca questões científicas e regulamentares exigentes.

Uma preocupação é a compatibilidade imunológica. A menos que as células sejam criadas a partir do próprio tecido do doente, o organismo pode reconhecê-las como estranhas e atacá-las. A implantação a longo prazo também levanta dúvidas sobre crescimento celular descontrolado ou efeitos inesperados em nervos e tecidos próximos.

A SereNeuro e os seus parceiros académicos estão agora a trabalhar na normalização de como os neurónios são cultivados, testados e armazenados. Cada lote tem de se comportar de forma consistente: mesmos marcadores, mesma sensibilidade a moléculas inflamatórias, mesmo perfil de segurança.

Desafio principal	Porque é importante
Resposta imunitária	A rejeição pode eliminar as células ou causar inflamação perigosa.
Segurança a longo prazo	As células engenheiradas não podem formar tumores nem danificar nervos saudáveis.
Qualidade de fabrico	Cada frasco de células tem de cumprir critérios rigorosos de potência e pureza.
Via regulamentar	As autoridades tratarão isto como uma terapia avançada, com escrutínio elevado.

Estão a ser planeados ensaios iniciais em humanos, provavelmente focados em osteoartrose grave do joelho, para os próximos anos. Estes estudos “primeira vez em humanos” avaliarão sobretudo a segurança e a tolerabilidade, com dados de dor e mobilidade como resultados secundários cruciais.

O que “endoneural” significa realmente neste contexto

Os investigadores referem-se à sua abordagem como desencadeando uma resposta “endoneural”. Para não especialistas, isto significa simplesmente que a ação tem origem no interior do próprio tecido nervoso, em vez de resultar de um fármaco externo que atua sobre um recetor ou enzima “a partir de fora”.

Na prática, a articulação recebe uma pequena melhoria integrada do sistema nervoso. Os neurónios implantados “ouvem” o mesmo diálogo químico que os nervos nativos, mas respondem de forma diferente, amortecendo o excesso de sinais inflamatórios e libertando fatores que acalmam e apoiam os tecidos em redor.

Como isto poderá ser na prática clínica

Se os ensaios futuros forem bem-sucedidos, a experiência típica de um doente poderá ser muito diferente do ciclo atual de injeções. Em vez de regressar de poucos em poucos meses para mais uma injeção de esteroide ou ácido hialurónico, uma pessoa com osteoartrose avançada do joelho poderia receber um único procedimento em que neurónios SN101 são injetados na articulação sob orientação por imagem.

Nas semanas seguintes, a dor poderia diminuir gradualmente à medida que as células se instalam e começam a absorver moléculas inflamatórias. O movimento poderia tornar-se mais fácil, não apenas porque a dor baixa, mas porque melhorias subtis na estrutura da cartilagem e do osso estabilizam a articulação. A questão-chave é por quanto tempo esse efeito poderá durar - meses, anos - ou se seriam necessárias reimplantações.

Riscos, expectativas e quem poderá beneficiar primeiro

Como em qualquer terapia celular, existem riscos não negligenciáveis. Infeção no local da injeção, reações imunitárias ou alterações inesperadas na sensibilidade nervosa exigem monitorização cuidadosa. Doentes a tomar imunossupressores fortes ou com infeções articulares prévias poderão ser excluídos dos ensaios iniciais.

Por outro lado, pessoas com osteoartrose grave que já esgotaram os tratamentos padrão, ou que não podem ser submetidas a substituição articular, poderão estar entre as primeiras a considerar esta opção quando a segurança estiver estabelecida. A ideia de um implante vivo que simultaneamente acalma a dor e promove a saúde dos tecidos deverá ser particularmente apelativa para quem está preso entre comprimidos ineficazes e uma cirurgia maior.

Por agora, o SN101 continua a ser uma experiência ambiciosa. Mas assinala uma mudança mais ampla na medicina da dor: afastar-se da supressão generalizada do sistema nervoso e avançar para intervenções celulares finamente ajustadas que atuam onde o problema realmente existe - dentro da própria articulação.