Vários distúrbios psiquiátricos têm a mesma causa, sugere estudo.

Um novo artigo de genética sugere que podem ser “primos”.

Investigação recente de cientistas norte-americanos aponta para um fio biológico comum que liga vários diagnósticos psiquiátricos bem conhecidos - uma descoberta que poderá reformular a forma como os médicos os compreendem, preveem e, eventualmente, tratam.

Uma única teia genética por detrás de oito diagnósticos diferentes

O novo estudo, publicado na revista Cell no início de 2025, analisou a genética de oito condições psiquiátricas que frequentemente ocorrem nas mesmas famílias:

• Autismo
• Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção (PHDA)
• Esquizofrenia
• Perturbação bipolar
• Perturbação depressiva major
• Síndrome de Tourette
• Perturbação obsessivo-compulsiva (POC)
• Anorexia nervosa

Os investigadores focaram-se em genes já conhecidos por estarem associados a estas condições e, depois, observaram como diferentes versões desses genes se comportam durante o desenvolvimento do cérebro.

Identificaram 683 variantes genéticas específicas que alteram a forma como os genes são regulados nas células cerebrais, influenciando quais os genes que se ligam ou desligam e em que momento. Muitas destas variantes eram partilhadas por várias das oito condições, em vez de estarem associadas apenas a uma.

O estudo sugere que o autismo, a PHDA, a esquizofrenia e outros grandes diagnósticos psiquiátricos podem, em parte, resultar do mau funcionamento dos mesmos conjuntos de “interruptores” genéticos em momentos-chave do desenvolvimento cerebral.

Porque é que os mesmos genes podem levar a condições muito diferentes

Em 2019, uma equipa internacional já tinha identificado 109 genes que apareciam em diferentes combinações ao longo destas oito perturbações. Esse trabalho sugeriu uma sobreposição genética. O novo estudo aprofunda a questão, perguntando o que fazem, de facto, esses genes partilhados dentro das células cerebrais em desenvolvimento.

A equipa utilizou quase 18.000 variações de genes, tanto partilhados como específicos de cada perturbação. Inseriram essas variantes em células precursoras humanas - células imaturas que mais tarde se transformam em neurónios - para ver como cada versão afetava a atividade genética.

Esta abordagem laboratorial permitiu aos investigadores observar, com grande detalhe, como certas alterações no ADN podem mudar o momento e a intensidade da expressão génica. Depois, voltaram a testar as variantes mais influentes em neurónios de ratinhos em desenvolvimento, verificando se os mesmos padrões se mantinham num cérebro vivo.

As variantes partilhadas revelaram estar envolvidas num elevado número de interações proteína‑proteína. Por outras palavras, as proteínas que produziam eram intervenientes muito ativos na rede molecular do cérebro.

Alterações nestas proteínas altamente conectadas podem provocar ondas de impacto em sistemas celulares inteiros, potencialmente orientando o desenvolvimento para vários desfechos psiquiátricos diferentes, e não apenas para um.

Pleiotropia: um gene, muitos efeitos

Os geneticistas têm um termo para este padrão: pleiotropia. Uma variante pleiotrópica é uma única alteração genética que influencia múltiplos traços ou condições.

Neste estudo, as variantes pleiotrópicas eram mais conectadas, mais ativas em diferentes tipos de células cerebrais e envolvidas em sistemas regulatórios que funcionam em múltiplas fases do desenvolvimento cerebral. Não se limitavam a uma pequena “janela” do desenvolvimento.

Essa atividade prolongada ajuda a explicar porque a mesma alteração genética subjacente pode manifestar-se como autismo numa pessoa, PHDA noutra, ou uma combinação de ambos. Depende do momento, do contexto genético mais amplo e de fatores ambientais que moldam o cérebro ao longo do tempo.

Porque existe tanta sobreposição nos diagnósticos de saúde mental?

Os clínicos há muito notam que os diagnósticos psiquiátricos se sobrepõem. Muitas pessoas não se enquadram de forma clara numa única categoria.

• Até 70% das pessoas com autismo também cumprem critérios para PHDA.
• A depressão é comum em pessoas com perturbação bipolar ou esquizofrenia.
• A POC e a síndrome de Tourette aparecem frequentemente nas mesmas famílias.

As variantes genéticas partilhadas destacadas neste estudo oferecem uma explicação biológica para esse agrupamento. Se o mesmo conjunto de genes pode influenciar vários caminhos do desenvolvimento cerebral, então faz sentido que condições relacionadas coexistam muitas vezes.

Isto também pode esclarecer porque é que as perturbações psiquiátricas tendem a “correr nas famílias”, mas nem sempre na mesma forma. Um progenitor com depressão pode ter um filho com PHDA ou POC - não porque estas perturbações sejam idênticas, mas porque partilham elementos da mesma arquitetura genética.

Uma forma diferente de pensar as categorias psiquiátricas

Durante anos, a pleiotropia tem frustrado investigadores que tentam separar as doenças mentais em caixas diagnósticas bem definidas. A sobreposição genética esbateu as fronteiras entre perturbações como a esquizofrenia e a perturbação bipolar, levantando questões difíceis sobre se as categorias existentes refletem realmente a biologia.

O novo trabalho adota uma perspetiva mais otimista. Em vez de tratar a pleiotropia como um inconveniente, os autores defendem que compreendê-la pode ajudar a criar terapias que visem raízes comuns, e não apenas sintomas.

Se muitas condições partilharem as mesmas vulnerabilidades genéticas centrais, uma única estratégia de tratamento poderá ajudar doentes abrangidos por várias etiquetas diagnósticas atuais.

Esta ideia tem relevância global. A Organização Mundial da Saúde estima que cerca de uma em cada oito pessoas no mundo vive com uma condição psiquiátrica. Isso corresponde a perto de mil milhões de indivíduos, muitos dos quais nunca recebem cuidados adequados.

Identificar alvos moleculares partilhados poderá simplificar o desenvolvimento de fármacos e abrir caminho a tratamentos que beneficiem vários grupos em simultâneo, em vez de exigir uma terapia totalmente distinta para cada diagnóstico.

Dentro do cérebro em desenvolvimento: tempo, células e redes

O estudo destaca três aspetos-chave de como estes genes de risco se comportam.

Característica	O que os investigadores encontraram
Tempo	As variantes partilhadas mantêm-se ativas ao longo de períodos mais longos do desenvolvimento cerebral, e não apenas num momento.
Tipos celulares	Influenciam a atividade génica em vários tipos de células cerebrais, e não apenas numa população específica.
Redes	As proteínas que produzem são altamente conectadas, interagindo com muitas outras proteínas.

Esta combinação significa que estas variantes podem afetar cascatas amplas do desenvolvimento cerebral, desde a forma como os neurónios crescem até à forma como se ligam entre si. Pequenas alterações precoces podem acumular-se ao longo do tempo.

O que isto significa - e não significa - para os doentes

Os resultados não sugerem a existência de um único “gene da doença mental” nem um teste simples que permita diagnosticar condições desde o nascimento. A psiquiatria é muito mais complexa do que isso.

A maioria das perturbações psiquiátricas resulta de uma mistura de muitos genes, cada um contribuindo com um pequeno aumento de risco, juntamente com experiências de vida como stress, trauma, infeções, consumo de substâncias e fatores sociais. Os genes criam um terreno de vulnerabilidade, mas não determinam o destino de ninguém.

Onde esta investigação muda a conversa é na forma como os cientistas desenham futuros tratamentos e estudos. Em vez de visar vias específicas de cada diagnóstico, os desenvolvedores de fármacos podem procurar alvos moleculares que estejam no cruzamento de várias condições.

Por exemplo, um medicamento que normalize a atividade de uma proteína altamente conectada envolvida no desenvolvimento precoce dos neurónios poderia, de forma plausível, ser testado em pessoas com risco de autismo, PHDA e esquizofrenia, em vez de apenas num grupo.

Termos-chave que os doentes podem ouvir

Quem lê sobre este tipo de investigação em relatórios clínicos ou notícias pode deparar-se com algumas expressões técnicas. Um guia rápido:

• Variante genética: uma alteração na sequência de ADN que pode modificar o comportamento de um gene. A maioria das variantes é inofensiva; algumas influenciam o risco de doença.
• Regulação génica: o processo que controla quando e com que intensidade os genes são ligados ou desligados numa célula.
• Neurónio precursor: uma célula imatura que ainda não se tornou totalmente um neurónio, mas está nesse caminho.
• Interação proteína–proteína: quando proteínas se conectam física ou funcionalmente, formando parte de uma rede celular complexa.
• Pleiotropia: uma alteração genética que influencia vários traços ou condições ao mesmo tempo.

Para onde isto poderá levar a seguir

Trabalhos futuros irão provavelmente acompanhar como estas variantes partilhadas interagem com experiências do mundo real. Duas pessoas podem ter a mesma variante de risco, mas histórias de vida muito diferentes; uma desenvolve doença grave, a outra não. Compreender essa diferença pode informar estratégias de prevenção, não apenas medicação.

Outro passo provável é utilizar organoides cerebrais - mini estruturas semelhantes ao cérebro, cultivadas a partir de células estaminais - para modelar como variantes específicas de risco psiquiátrico afetam circuitos neurais em desenvolvimento no laboratório. Isso poderá dar aos investigadores uma forma controlada de testar novos fármacos ou combinações de terapias.

Para clínicos e famílias, a maior mudança pode ser conceptual. Em vez de pensar em etiquetas isoladas - “isto é autismo”, “aquilo é bipolar” - a psiquiatria poderá, gradualmente, avançar para um modelo de espectro assente em biologia partilhada. Essa mudança não apaga a realidade vivida de qualquer diagnóstico, mas pode abrir a porta a cuidados mais flexíveis e transversais.

Qualquer pessoa que viva com uma condição psiquiátrica, ou apoie alguém que viva com uma, não verá mudanças de um dia para o outro por causa de um único artigo. Ainda assim, o estudo afina o mapa científico de como diferentes condições se ligam - e é sobre esse mapa que serão construídos os tratamentos futuros.